wangxuehui000 / 文件夾1 / 【指南與共識】經皮冠狀動脈介入治療圍術...

0 0

   

【指南與共識】經皮冠狀動脈介入治療圍術期非口服抗凝藥物臨床應用中國專家共識

2018-07-12  wangxuehu...



本文刊于:中華心血管病雜志, 2018,46(6) : 428-437

作者:中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組 中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療冠心病的主要手段之一[1]。尤其是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者存在凝血系統激活,凝血酶活性增加,凝血和纖溶系統動態平衡失調,血液處于高凝狀態[2],PCI的有創性操作和導管接觸血管內皮表面又可誘發內/外源性凝血系統激活,活化凝血酶,促使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白最終形成血栓,因此PCI圍術期前中后階段均為血栓事件的高發時期。綜上,ACS應盡早啟動抗凝治療,合理規范應用抗凝藥物是保證介入手術療效和安全的關鍵環節[3,4,5]。

PCI圍術期非口服抗凝藥物的選擇與應用直接決定手術的成敗,影響患者近、遠期預后。合理的抗凝藥物應在有效抗栓的同時降低或不增加出血風險。但對于急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者溶栓和介入治療,在普通肝素(unfractionated heparin,UFH)早期應用方面存在著諸多誤區。鑒于我國ACS發病率及介入干預數量逐年增加,為合理規范圍手術期非口服抗凝藥物的應用、制定合理的個體化用藥策略,中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組聯合中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會專家,結合現有國內外有關指南、循證證據及臨床應用現狀[1,6,7,8,9],特編寫本共識,以期為臨床實踐提供參考。


一、非口服抗凝藥物特點

目前國內可應用的圍術期非口服抗凝藥物包括UFH、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、磺達肝癸鈉和比伐蘆定。由于依諾肝素是循證證據最充分的用于PCI圍術期抗凝治療的LMWH,故本共識中LMWH僅推薦依諾肝素。這些藥物的藥理特征見表1。


UFH被廣泛應用于PCI圍術期抗凝治療已有近30余年,迄今仍是我國PCI術中應用最多的、高效、可靠的一線抗凝藥物,具有即刻起效、抗凝效果確切和廉價等優點。尤其是對于STEMI患者,由于凝血酶(Ⅱa因子)在STEMI血栓形成過程中起到了核心作用,而UFH對凝血酶具有很強的抑制作用,能夠快速、有效地阻斷凝血瀑布,抑制體內外(血管內、導管內)血栓的發生發展,防止梗死面積擴大,因此UFH是STEMI溶栓或PCI前最關鍵的基礎性治療,國內外指南均給予UFHⅠ類推薦[1,6,7,8,9]。在一定范圍內,UFH的藥物半衰期與其一次性靜脈注射的劑量呈正相關:一次性靜脈注射25 U/kg,其半衰期為30 min;一次性靜脈注射100 U/kg,其半衰期增加至60 min;一次性靜脈注射400 U/kg,其半衰期可達150 min[10]。但UFH存在一定局限性,如個體間對凝血酶的抑制作用存在差異、需要頻繁的實驗室監測、存在發生肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的風險、對血栓內已和纖維蛋白結合的凝血酶無效等[11]。


LMWH是通過化學或酶學解聚的方法從UFH中衍生出來的片段,其長度約為UFH的1/3,國內通常把相對分子質量<8>


依諾肝素是目前國內外指南唯一推薦的用于ACS患者PCI圍術期的LMWH,廣泛適用于STEMI和非ST段抬高型ACS(non ST-segment elevation ACS,NSTE-ACS)患者。依諾肝素的相對分子質量是3 500~5 500,具有較高的抗Ⅹa活性和較低的抗Ⅱa活性。在推薦的劑量范圍內,依諾肝素的藥代動力學是線性的,一次性靜脈注射0.5 mg/kg,數分鐘即可達到有效治療濃度,可維持2 h;1 mg/kg皮下注射(2次/d),3~4 h后可達有效治療濃度并維持5~7 h;重度腎功能不全患者[估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30>[12]。目前臨床中依諾肝素的使用存在很多不規范,如抗凝啟動不及時、用量不足等,易導致導管內血栓和支架內血栓,因此需強調規范化使用依諾肝素。


磺達肝癸鈉是一種純化學合成的戊聚糖鈉甲基衍生物,是高選擇性的游離Ⅹa因子抑制劑,對Ⅱa因子無作用,導管內血栓風險較高?;沁_肝癸鈉不能抑制血小板的聚集,也不與血小板因子4相互作用,臨床罕有HIT發生。半衰期為17 h,有效作用時間可維持24 h。


新型直接凝血酶抑制劑比伐蘆定是水蛭素衍生物。與UFH或LMWH相比,比伐蘆定與凝血酶可逆性結合,對游離型及結合型凝血酶均有抑制作用,不激活血小板,不與血漿蛋白結合,不引起HIT,藥代動力學呈線性。一次性靜脈注射5 min內即可達到峰濃度,腎功能正常者半衰期為25 min,治療結束后1~2 h內凝血參數恢復正常[13,14,15]。比伐蘆定的清除與eGFR密切相關,輕微腎功能損傷不影響其清除,腎功能中重度損傷(eGFR<60 ml/min)的患者其清除率下降約20%,血液透析患者的清除率約25%。但其價格較高,因半衰期較短且與凝血酶呈可逆結合,早期停藥易引發急性支架內血栓(acute="" stent=""><4 h)形成風險(1.2%比0.2%),直接pci術中應用比伐蘆定的患者應密切監測24="">


二、非口服抗凝藥物臨床應用建議

長期過量飲酒既是心血管病的危險因素,又是損害心臟的直接病因,具有雙重的致病

應根據患者的臨床表現決定最佳抗凝強度。與接受擇期PCI的穩定性冠心病患者相比,ACS患者PCI圍術期需要較高強度的抗凝治療,建議STEMI患者在平衡缺血、出血的基礎上,一經診斷,即刻啟動抗凝治療。


(一)穩定性冠心?。╯table coronary artery disease,SCAD)

SCAD包括慢性穩定性勞力性心絞痛、ACS后穩定期、無癥狀型心肌缺血等[16,17]。SCAD患者PCI圍術期抗凝推薦詳見表2。除非存在其他抗凝指征,PCI后建議停止抗凝治療。


1.UFH:

優選70~100 U/kg方案進行術中抗凝,與15 000 U抗凝治療的有效性和安全性相當,但鞘管拔除時間和術后轉移至普通病房的時間更短[18]。ISAR-React 3A研究也發現UFH 100 U/kg組在主要終點發生率上[死亡、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、緊急靶血管再次血運重建及院內主要出血]不劣于UFH 140 U/kg組,且出血并發癥發生率較低[19]。


2.依諾肝素:

STEEPLE研究提示擇期PCI術中一次性靜脈注射0.5 mg/kg或0.75 mg/kg依諾肝素是簡單、安全、有效的抗凝方案,與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor,GPI)合用時不需調整劑量[25,26]。STEEPLE試驗亞組研究發現,依諾肝素注射后抗Ⅹa因子測定>0.9 U/ml可達到最佳的風險/獲益比[27]。


3.磺達肝癸鈉:

雖然ASPIRE試驗顯示磺達肝癸鈉的安全性及有效性與UFH相當[28],但是OASIS-5研究發現其指引導管內血栓風險增加(磺達肝癸鈉組0.9%比依諾肝素組0.3%)[29],因此不推薦磺達肝癸鈉作為擇期PCI中單藥抗凝使用。


4.比伐蘆定:

Hirulog[20]、REPLACE-2[21]、ISAR-REACT3[22]和ARMYDA-7 BIVALVE[23]隨機對照臨床研究,以及美國EVENT登記注冊研究[24]均證實,比伐蘆定較UFH單藥具有更低的出血風險和等同的抗缺血療效。


(二)NSTE-ACS

NSTE-ACS包括不穩定性心絞痛和NSTEMI,兩者發病機制和臨床表現相似,而嚴重程度有所不同。對此類患者應在早期進行危險分層,依據患者情況選擇治療策略。對接受PCI的NSTE-ACS患者圍術期抗凝治療推薦見表3。


1.UFH:

FUTURA-8研究發現,在應用磺達肝癸鈉的基礎上,50 U/kg UFH±GPI較85 U/kg或60 U/kg UFH±GPI不減少主要出血發生風險,卻增加缺血事件發生率,提示NSTE-ACS患者圍術期抗凝應選擇常規劑量UFH。


2.依諾肝素:

SYNERGY研究分析顯示[37],PCI圍術期使用依諾肝素抗凝的NSTE-ACS患者,與使用UFH相比,30 d死亡/心肌梗死、GUSTO嚴重出血和TIMI主要出血發生風險相當。但如果患者術前接受皮下依諾肝素或UFH預處理后,PCI術中改用UFH或依諾肝素抗凝,出血并發癥風險增加,提示應避免依諾肝素和UFH間的交叉使用[38]。A to Z研究、ACUTEⅡ研究和INTERACT研究提示高危NSTE-ACS患者給予依諾肝素+GPI 24~96 h,療效和安全性至少等于或優于UFH+GPI,說明PCI術中應用依諾肝素+GPI是安全的,與GPI合用時無需調整劑量[39,40,41]。


3.磺達肝癸鈉:

PENTUA研究確立了磺達肝癸鈉2.5 mg/d作為ACS患者PCI圍術期抗凝治療的標準劑量[42]。OASIS-5研究顯示,雖然與依諾肝素相比,磺達肝癸鈉能使NSTE-ACS患者出血風險下降48%,卻使導管內血栓風險增加1.25倍[25,43]。因此,術前預先應用磺達肝癸鈉抗凝的患者,術中需額外應用UFH或比伐蘆定[44,45]。SWEDEHEART注冊數據顯示,真實世界中應用磺達肝癸鈉與LMWH相比,顯著降低院內出血和死亡發生率,且結果不受腎功能的影響[46]。國內2項關于磺達肝癸鈉的回顧性研究為中國人群NSTE-ACS患者應用磺達肝癸鈉提供了依據[47,48]。


4.比伐蘆定:

ACUITY、ISAR-REACT 4和PROTECT- TIMI-30研究比較了比伐蘆定與UFH聯合GPI在NSTE-ACS患者PCI圍術期中的療效和安全性,結果顯示:比伐蘆定單藥抗凝與UFH/依諾肝素+GPI或比伐蘆定+GPI相比不增加缺血事件風險,但顯著降低出血發生率,提示比伐蘆定單藥治療可使患者臨床凈獲益更多[33,34,35,36]。因此,對進行早期PCI的中高危NSTE-ACS患者,比伐蘆定是UFH或依諾肝素的合適替代藥物。


(三)STEMI

STEMI患者由于冠狀動脈內血栓形成導致急性冠狀動脈閉塞,起病急、病情重,應盡早開通梗死相關動脈,恢復心肌灌注。直接PCI和溶栓后PCI圍術期抗凝治療的推薦詳見表4。


1.UFH:

雖然目前并沒有評估UFH用于STEMI直接PCI圍術期抗凝的安慰劑對照臨床研究,但UFH仍是STEMI患者中常用的抗凝藥,并在長期臨床實踐中積累了大量使用經驗[49]。


2.依諾肝素:

ExTRACT-TIMI 25 PCI亞組研究中,接受溶栓后PCI的STEMI患者在術前及術中使用依諾肝素較UFH顯著降低30 d死亡和非致命性MI的風險[70,71]。ATOLL研究[73]證實,直接PCI術前一次性靜脈注射依諾肝素0.5 mg/kg,較UFH可顯著降低死亡和心肌梗死發生率,且出血風險更低。另一項包含10 243例STEMI患者的薈萃分析[73]發現,直接PCI術前一次性靜脈注射依諾肝素0.5 mg/kg與UFH相比有效性和安全性相當。


3.磺達肝癸鈉:

OASIS-6研究結果顯示[74],與UFH相比,磺達肝癸鈉組STEMI患者9、30 d和3~6個月死亡和再梗死聯合終點事件發生率差異無統計學意義。但OASIS-5和OASIS-6研究的匯總分析發現,磺達肝癸鈉組患者導管內血栓風險較UFH/依諾肝素組增加3.98倍[75]。


4.比伐蘆定:

HORIZONS-AMI[50,51,52,53]和EuroMax研究[54,55,56]顯示,STEMI患者行直接PCI期間使用比伐蘆定與UFH(常規或臨時合用GPI)相比,前者可顯著減少死亡和主要出血事件,但均伴有AST風險增高。2項研究的匯總分析發現[56],比伐蘆定組患者AST主要發生在PCI后4 h內。但發生早期支架內血栓(<30 d)的患者中,比伐蘆定組30="">[63]。而HEAT-PPCI研究發現與單用UFH相比,比伐蘆定不減少主要出血風險,反而顯著增加缺血事件(主要是AST風險顯著增高)[57]。但由于該研究單中心、不良事件未經過獨立第三方判定、術中ACT顯著低于其他相關研究等缺陷引發了很大爭議。BRIGHT研究采用PCI后高劑量延時注射比伐蘆定的方式[PCI后持續靜脈滴注術中劑量(1.75 mg·kg-1·h-1)比伐蘆定3~4 h],發現急性心肌梗死(AMI)患者直接PCI期間,使用比伐蘆定相比UFH或UFH+GPI可減少總不良事件和出血風險,且不增加AST風險[58]。BRIGHT研究女性[59]和經橈動脈路徑[60]亞組結果同樣顯示,與UFH相比,直接PCI后持續高劑量注射比伐蘆定可顯著減少女性和經橈動脈路徑患者出血風險,且AST風險無增高。MATRIX研究發現比伐蘆定組患者死亡和出血發生率顯著低于UFH組[61,62],且PCI術后延長使用高劑量比伐蘆定組患者不良事件發生率顯著低于低劑量和未延長應用組。近期Shah等[64]的網狀薈萃分析,以及英國單中心注冊研究[66]、國內多中心回顧性研究[67,68,69]均發現,PCI后持續高劑量應用比伐蘆定可降低AST風險,而PCI后低劑量應用比伐蘆定或停用比伐蘆定患者AST發生風險增加。


三、特殊人群的應用

(一)慢性腎病患者

應用建議:(1)依諾肝素:eGFR 30~89 ml/min患者無需調整劑量,用藥期間應嚴密監測出血風險;eGFR<30 ml/min患者不用負荷量,應用1=""><20 ml/min的患者;egfr="" 20~30="" ml/min的患者,推薦劑量為1.5="" mg皮下注射,1次/d;egfr="" 30~50="" ml/min的患者,根據藥代動力學模擬結果可考慮使用1.5="" mg皮下注射,1次/d。(3)比伐蘆定:egfr="" 30~89="" ml/min的患者無需調整劑量,一次性0.75="" mg/kg,隨后1.75="">-1·h-1;eGFR<30 ml/min的患者應減少給藥劑量,一次性靜脈注射0.75="" mg/kg,隨后1.0="">-1·h-1;血液透析的患者,一次性靜脈注射0.75 mg/kg,隨后0.25 mg·kg-1·h-1。


STEEPLE研究行擇期PCI的慢性腎病患者(eGFR≤60 ml/min)中,與UFH組相比,依諾肝素組非冠狀動脈旁路移植術的主要出血發生率有降低趨勢[76]。Extract-TIMI 25研究顯示eGFR<30、30~60、60~90和>90 ml/min患者大出血發生率分別為5.7%、3.5%、2.3%和1.2%,中度腎功能不全患者發生臨床事件和出血事件的危險性即有增加,eGFR<30>[71]。因此,在中度腎功能不全患者用藥期間應嚴密監測出血風險,嚴重腎功能不全患者應用依諾肝素應減少劑量。


OASIS-5研究[77]中,磺達肝癸鈉組腎功能不全患者的出血發生率顯著低于依諾肝素組,其中eGFR≥20 ml/min的腎功能受損患者磺達肝癸鈉未調整劑量,出血風險仍顯著低于調整劑量(eGFR≤30 ml/min減量至1 mg/kg,1次/d)的依諾肝素,因此eGFR≥20 ml/min的ACS患者不需要減少給藥劑量。


REPLACE-2研究腎功能不全患者亞組分析顯示[78],eGFR<60 ml/min的患者中比伐蘆定組與ufh+gpi組相比,30="">[58]結果顯示,比伐蘆定組eGFR>60 ml/min的患者與eGFR 30~60 ml/min的患者同樣獲益,且eGFR 30~60 ml/min的患者獲益更明顯。因此,慢性腎病患者PCI圍術期應用比伐蘆定安全有效,但eGFR<30>



(二)老年患者

應用建議:(1)依諾肝素:年齡<75歲:起始給予30 mg靜脈負荷量,隨后1="" mg/kg皮下注射、1次/d;年齡≥75歲:停用起始負荷量,直接給予0.75="">


Extract-TIMI 25研究發現依諾肝素組30 d輕度出血和大出血發生率分別為2.6%和2.1%,高于UFH組的1.8%和1.4%,其中主要見于年齡>75歲和GFR<30>[71]。所以建議依諾肝素按年齡調整藥物劑量。


OASIS-5研究中,>65歲患者出血發生率明顯高于<>[79],比伐蘆定用藥方式不變的情況下,<55、55~64、65~74和≥75歲行pci的nste-acs患者中,比伐蘆定單藥治療組30>[58]。因此,>75歲無腎功能受損的老年患者PCI圍術期無需調整磺達肝癸鈉和比伐蘆定的劑量。


(三)HIT及HIT高危人群

應用建議:采用比伐蘆定進行PCI圍術期抗凝[80]。


UFH和LMWH均可誘發HIT,但UFH導致HIT的發生率是LMWH的10倍[81]。發生HIT時往往會導致嚴重的血栓栓塞事件,血小板嚴重下降。比伐蘆定與血小板無相互作用,不會導致HIT。ATBAT研究評價了HIT患者PCI圍術期應用比伐蘆定抗凝的療效與安全性,給予比伐蘆定一次性靜脈注射1 mg/kg,隨后2.5 mg·kg-1·h-1(高劑量組),或一次性靜脈注射0.75 mg/kg,隨后1.75 mg·kg-1·h-1(低劑量組),發現僅有1例高劑量組患者發生主要出血事件,無患者發生血小板減少(計數<>9/L)[82]。HORIZONS-AMI和EUROMAX研究的匯總分析結果顯示[56],比伐蘆定與UFH±GPI相比,30 d血小板減少發生率顯著降低。BRIGHT研究[58]發現,比伐蘆定組30 d血小板減少癥發生率為0.1%,肝素組為0.7%,肝素+GPI組為1.1%。上述研究均提示HIT患者PCI圍術期應用比伐蘆定抗凝安全有效。因此,可疑或確診HIT時應該立即停用UFH或LMWH,并采用比伐蘆定替代。


(四)心臟機械瓣膜置換術及心房顫動需要口服抗凝藥物的患者

應用建議:(1)擇期PCI患者圍術期無需停用口服抗凝藥,以避免橋接治療帶來的額外的出血和缺血風險[8]。對于國際標準化比值(INR)>2.5的患者,PCI圍術期無需給予額外的抗凝藥物治療;INR≤2.5的患者,PCI中應用UFH靜脈注射50~70 U/kg。除非緊急情況,應避免使用GPI。(2)建議直接PCI患者圍術期不停用口服抗凝藥,且應補充非口服抗凝藥物。推薦使用比伐蘆定,其出血風險小于UFH或LMWH。如術前應用直接Ⅹa因子抑制劑,應優先使用依諾肝素。除非緊急情況,應避免使用GPI[8]。


抗凝藥的循證醫學證據正在不斷豐富,為PCI患者制定更加安全有效的圍術期抗凝策略和個體化治療提供了指導。臨床醫生在選擇合適的藥物、調節給藥劑量、監測藥效及減少出血事件中的作用至關重要。希望本共識能有助于臨床醫生在冠心病患者PCI圍術期正確、合理、規范地使用抗凝藥物方面提供有實用價值的信息,以期進一步改善冠心病患者預后。


專家組成員

(執筆:韓雅玲,傅向華)

專家組成員(按姓氏拼音):曹蘅(皖南醫學院弋磯山醫院),常榮(青海省人民醫院),陳紀言(廣東省人民醫院),陳紹良(南京市第一醫院),崔鳴(北京大學第三醫院),丁世芳(廣州軍區武漢總醫院),杜志民(中山大學附屬第一醫院),馮穎青(廣東省人民醫院),傅國勝(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院),傅向華(河北醫科大學第二醫院),高傳玉(河南省人民醫院),高煒(北京大學第三醫院),葛均波(復旦大學附屬中山醫院),郭延松(福建省立醫院),韓雅玲(原沈陽軍區總醫院),何奔(上海交通大學附屬胸科醫院),侯靜波(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院),侯玉清(南方醫科大學附屬南方醫院),華琦(首都醫科大學宣武醫院),惠永明(北京豐臺醫院),賈大林(中國醫科大學附屬第一醫院),賈紹斌(寧夏大學總醫院),江洪(武漢大學人民醫院),江力勤(嘉興學院附屬第二醫院),荊全民(沈陽軍區總醫院),荊志成(中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院),黎輝(大慶油田總醫院),李保(山西省心血管病醫院),李春堅(江蘇省人民醫院),李潞(沈陽醫學院附屬沈洲醫院),李攀(海軍軍醫大學附屬長海醫院),李曉東(中國醫科大學附屬盛京醫院),李曉燕(原濟南軍區總醫院),李妍(空軍軍醫大學附屬西京醫院),李毅(原沈陽軍區總醫院),李洋(沈陽軍區總醫院),李擁軍(河北醫科大學第二醫院),梁春(海軍軍醫大學附屬長征醫院),梁振洋(沈陽軍區總醫院),劉斌(吉林大學第二醫院),劉朝中(空軍總醫院),劉?。ū本┐髮W人民醫院),馬麗萍(海軍軍醫大學附屬長海醫院),牛麗麗(陸軍總醫院),喬樹賓(中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院),史旭波(首都醫科大學附屬北京同仁醫院),蘇國海(濟南市中心醫院),孫藝紅(中日友好醫院),陶劍虹(四川省人民醫院),田軍(武警后勤學院附屬醫院),王斌(沈陽軍區總醫院),王剛(鞍山市中心醫院),王海昌(空軍軍醫大學附屬唐都醫院),王建昌(空軍總醫院),王守力(解放軍第三〇六醫院),王效增(沈陽軍區總醫院),吳翔(南通大學附屬醫院),徐亞偉(上海市第十人民醫院),許鋒(北京醫院),許俊堂(北京大學人民醫院),楊麗霞(昆明軍區總醫院),楊新春(首都醫科大學附屬朝陽醫院),于波(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院),袁晉青(中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院),張俊杰(南京市第一醫院),張明(遼寧省金秋醫院),張奇(上海交通大學附屬東方醫院),張抒揚(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院),張文琪(吉林大學中日聯誼醫院),張育民(長沙市第三醫院),張鉦(蘭州大學第一醫院),趙昕(沈陽軍區總醫院),鐘詩龍(廣東省人民醫院),周玉杰(首都醫科大學附屬安貞醫院)


利益沖突 無


參考文獻(略)




    本站是提供個人知識管理的網絡存儲空間,所有內容均由用戶發布,不代表本站觀點。如發現有害或侵權內容,請點擊這里 或 撥打24小時舉報電話:4000070609 與我們聯系。

    猜你喜歡

    0條評論

    發表

    請遵守用戶 評論公約

    類似文章 更多
    喜歡該文的人也喜歡 更多

    jdb龙王捕鱼漏洞打法